Team 1

Kleine Löcher, große Wirkung - Zellphysiologie im Chipformat

Beschreibung der Institute und Unternehmen zu ihren nominierten Projekten

Arzneimittelentwicklung
Die Entwicklung von neuen Medikamenten ist ein sehr langwieriges und teures Unterfangen: Bevor ein Arzneimittel auf den Markt kommt, sind bis zu zwölf Jahre vergangen, und die Entwicklungskosten betragen durchschnittlich 800 Millionen Dollar. Anders als noch vor wenigen Jahrzehnten ist die Entdeckung eines neuen Wirkstoffes heute kein reiner Zufall mehr. Jeder neue Wirkstoff benötigt einen Angriffspunkt, eine sogenannte Zielstruktur (engl. target). Das ist ein Molekül im Körper, an dem ein Arzneimittel ansetzen und den Krankheitsverlauf beeinflussen kann. Ist ein passendes target gefunden worden, beginnt eine Art Rasterfahndung (engl. screening), bei der bis zu zwei Millionen potenzielle Wirkstoffe getestet werden. Zu den wichtigsten pharmakologischen Targets gehören unter anderem die Ionenkanäle.

Ionenkanäle und Patch-Clamp
Ionenkanäle vermitteln elektrischen Stromfluss durch Zellmembranen und erfüllen tragende zellphysiologische Funktionen. Es existiert eine Vielzahl verschiedener Ionenkanaltypen, wobei in der Membran einer typischen Zelle viele hundert durchaus unterschiedlicher Ionenkanäle vorkommen. Im Wesentlichen ist ein Ionenkanal eine sehr kleine Pore in der Zellmembran, die sich öffnen und schließen kann und somit das Ein- und Ausströmen von Ionen in die oder aus der Zelle ermöglicht.

Gegenwärtig ist die Patch-Clamp-Technik der messtechnische Standard für die Untersuchung von Ionenkanälen. Für die Entwicklung dieser Methode erhielten Erwin Neher und Bert Sakmann 1991 den Medizin-Nobelpreis. Sie hat nur einen Haken: Patch-Clamping ist ein arbeitsintensives Verfahren, bei dem ein erfahrener Experimentator eine Glasmikropipette unter mikroskopischer Kontrolle manipulieren muss, um jeweils nur an einer Zelle messen zu können. Das Aufsetzen der Pipette benötigt höchste Geschicklichkeit. Aufwendig muss sie mit einem empfindlichen Justierapparat an das Versuchsobjekt heranmanövriert werden. Der Probendurchsatz ist entsprechend gering: An einem guten Tag kann ein Wissenschaftler etwa zehn Zellen mit der Methode untersuchen, was natürlich nicht den Anforderungen der Medikamentenentwicklung entspricht.

Ein entsprechender Patch-Clamp-Automat für Hochdurchsatzmessungen (high throughput screening, HTS) wird in der Wirkstoffforschung stark nachgefragt, da sich mit ihm eine Vielzahl von möglicherweise auf Ionenkanäle wirkenden Substanzen in kurzer Zeit auf ihre Wirkung hin testen lassen.

Die Chiptechnologie von Nanion Technologies
Hätte vor zehn Jahren jemand behauptet, dass das Patch-Clamp-Verfahren automatisierbar ist, hätte das niemand geglaubt. Aber genau das ist dem Team Nanion Technologies gelungen. Die Entwicklung der sogenannten „patch-clamp-on-a-chip“- Technologie, welche Patch-Clamp-Messungen ohne Mikromanipulation oder visuelle Kontrolle ermöglicht, stellt eine herausragende Vereinfachung und Verbesserung des klassischen Verfahrens dar. Mit modernen Mikrostrukturierungsmethoden stellt Nanion Technologies planare Chipsubstrate aus Glas her, die Perforationen von nur einem Mikrometer (1 Millionstel Meter) enthalten. Diese Biochips ersetzen die Glasmikropipetten, die üblicherweise für Patch-Clamp-Ableitungen zum Einsatz kommen; dabei wird die experimentelle Anordnung umgekehrt: Statt die Pipette an die Zelle heranzubewegen, wird nunmehr die Zelle aus einer Suspension durch Unterdruck auf dem Loch im Chip positioniert. Mit dieser neuen Technologie werden Patch-Clamp-Untersuchungen automatisiert und parallelisiert und so die Grundbedingungen für ihren standardisierten und industriellen Einsatz geschaffen. Das neue Chipformat erlaubt eine schnellere und kostengünstigere Analyse sowohl erwünschter als auch unerwünschter Arzneimittelwirkungen an Ionenkanälen. Dadurch wird die Entwicklung neuer Medikamente effektiver und sicherer.

Kurze Firmengeschichte
Die Entwicklung der chipbasierten Patch-Clamp-Technik begann 1998 am Center for Nanoscience der Universität München. Die Idee zum Chip entstand bei einem Initiativtreffen zu einem interdisziplinären Sonderforschungsbereich (SFB) für Nanotechnologie und wurde in der Folge als Teilprojekt durch die DFG gefördert.

Im Rahmen seiner Diplom- und Promotionsarbeiten entwickelte Dr. Niels Fertig mit Prof. Dr. Jan Behrends und Prof. Dr. Robert Blick, seinen wissenschaftlichen Betreuern und Leitern des SFB-Teilprojekts, die Grundlagen des planaren Patch-Clamp-Verfahrens. Der Verlauf der Forschungsarbeiten war typisch für echte Neu-Entwicklungen geprägt von Höhen und Tiefen und einer Vielzahl von Ansätzen, die sich als „dead-ends“ herausstellten. Frustrationstoleranz, Durchhaltevermögen, Inspiration und Transpiration waren gefragt, aber gemeinsam konnten Fertig, Blick und Behrends die Herausforderungen meistern und 2002 weltweit erstmals chipbasierte Patch- Clamp-Messungen im Fachmagazin Biophysical Journal vorstellen.

Die auf Fachkongressen und Tagungen präsentierten Ergebnisse sowie insbesondere die erste Publikation erregten international großes Aufsehen und Begeisterung. Fertig, Blick und Behrends wurde schnell klar, dass neben dem wissenschaftlichen Interesse an den Arbeiten auch ein sehr attraktives Anwendungspotenzial in der planaren Patch-Clamp-Technik steckte.

Insbesondere Dr. Niels Fertig forcierte die Planung einer Firmenausgründung, und gemeinsam nahmen die drei Wissenschaftler an Business-Plan-Wettbewerben teil und entwickelten ein Konzept zur wirtschaftlichen Umsetzung der Technologie. Gemeinsam gründeten Fertig, Blick und Behrends im Januar 2002 das Technologie-Start-up-Unternehmen Nanion Technologies GmbH als Ausgründung aus der Universität, um die wissenschaftlichen Ergebnisse in eine anwendungsfähige Technologie umzusetzen. Zur Finanzierung des Unternehmens wurden eine Seed-Beteiligung mit der Bio-M AG, München, sowie eine Stille Beteiligung mit der tbg, Bonn, eingegangen. Seit Gründung sind Dr. Fertig Geschäftsführer und Prof. Dr. Behrends der Vorsitzende des Beirats der Nanion Technologies GmbH.

Prof. Dr. Behrends und Prof. Dr. Blick folgten kurz nach der Gründung jeweils Rufen auf Professuren für Physiologie in Freiburg bzw. für Festkörperphysik in Madison, Wisconsin, USA, und stehen dem Unternehmen beratend zur Seite. Neben seiner Funktion als Beiratsvorsitzender kooperiert Prof. Dr. Behrends weiterhin auch wissenschaftlich sehr eng mit Nanion Technologies in gemeinsamen Entwicklungsprojekten für weiterführende Technologien. Als weiterer Teilhaber kam im Februar 2002 der Biophysiker Michael George zum Team, der seitdem die wesentliche Funktion der Leitung der technischen Entwicklung ausfüllt.

Zunächst wurden Räumlichkeiten im Dachgeschoss des Physiologischen Instituts der Universität München als Labor- und Bürofläche angemietet, was die Nutzung der vorhandenen Infrastruktur ermöglichte. Schließlich galt es in der frühen Phase, die knappen Mittel so effizient wie möglich zu nutzen. Glücklicherweise erhielt Nanion Technologies viel Anerkennung und Unterstützung auch durch Entwicklungsprojekte zum Beispiel mit dem Bundesministerium für Bildung und Forschung oder dem Land Bayern, um die ambitionierten Entwicklungsarbeiten mit den notwendigen Ressourcen angehen zu können.

Im März 2003 wurde die Elektrophysiologin Dr. Andrea Brüggemann als weitere Gesellschafterin gewonnen. Frau Dr. Brüggemann hat durch ihre vorherige Tätigkeit unter anderem für Aventis langjährige Erfahrung in der Elektrophysiologie und der Entwicklung von Ionenkanal-aktiven Medikamenten, was für die Entwicklungsarbeiten bei Nanion Technologies von großer Bedeutung war. Mit Frau Dr. Brüggemann, Herrn George und Herrn Dr. Fertig war das Managementteam bei Nanion Technologies komplett.

In bester Start-up-Manier wurde schnell, unkonventionell und zielstrebig entwickelt und die Firma aufgebaut, so dass bereits auf der Jahrestagung der amerikanischen Biophysikalischen Gesellschaft im März 2003 ein Prototyp des ersten Patch-Clamp-Automaten, der Port-a-Patch, vorgestellt werden konnte. Eine für 2003 geplante zweite Finanzierungsrunde konnte aufgrund des schlechten Investitionsumfelds nicht durchgeführt werden, was zwar zu einer in dieser Phase sehr geringen Kapitalausstattung führte, aber nicht den großen Enthusiasmus des gesamten Teams bremsen konnte. Der Fokus wurde früh auf eine Markteinführung des Port-a-Patch gelegt, die erfolgreich in der pharmazeutischen Industrie, in Biotech-Unternehmen sowie im akademischen Umfeld gelang.

Nachdem zunächst im Dachgeschoss des Physiologischen Instituts die erste Wachstumsphase durchlaufen wurde, zog Nanion Technologies 2006 in eigene Räumlichkeiten: ein altes Industrie-Loft im Herzen von München. Inzwischen vertreibt Nanion Technologies zwei Produktfamilien, basierend auf der Chiptechnologie: einerseits den Port-a-Patch als miniaturisierten Patch-Clamp-Automaten mit diversen Erweiterungen und Zubehör sowie andererseits den „Patchliner”, ein roboterbasiertes Mehrkanal-Patch-Clamp-System für höheren Messdurchsatz.

Die positive Resonanz von Kunden in Nordamerika, Europa, Australien und Asien zeugt von der Qualität der Entwicklungsarbeiten und ist für Nanion Technologies gleichermaßen Ziel und Befriedigung. Der Markterfolg zeigt sich nicht zuletzt darin, dass das Unternehmen bereits im dritten Jahr nach Gründung den Break-even erreicht hat, seitdem profitabel arbeitet und sich durch stetiges Wachstum auszeichnet. Mit seinen insgesamt rund 20 Mitarbeitern (inklusive zwei Auszubildenden) ist das Unternehmen zwar noch klein, wächst aber organisch und stetig.

Dem Team ist mit der Entwicklung des patch-clamp-on-a-chip die Bereitstellung einer echten „enabling technology“ gelungen. Die Entwicklung ist insbesondere ein hervorragendes Beispiel für die komplette Kaskade einer technologischen Entwicklung: Aus den wissenschaftlichen Ergebnissen der universitären Arbeit wurde in einer Firmenausgründung in kurzer Zeit eine breit einsetzbare Technologie entwickelt und in kundenorientierten Produkten erfolgreich am internationalen Markt etabliert, so dass das Unternehmen kontinuierlich wächst und hochwertige Arbeitsplätze schafft.

Das Vorschlagsrecht zum Deutschen Zukunftspreis obliegt den führenden deutschen Einrichtungen aus Wissenschaft und Wirtschaft sowie Stiftungen.

Das Projekt „Kleine Löcher, große Wirkung – Zellphysiologie im Chipformat“ wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung vorgeschlagen.