Team 2

Schutz bei fehlendem Immunsystem – die lebensrettende Innovation gegen gefährliche Viren

Beschreibung der Institute und Unternehmen zu ihren nominierten Projekten

In einer globalisierten Welt kommt der Forschung nach Medikamenten gegen Infektionskrankheiten und der Kontrolle ihrer Ausbreitung besondere Bedeutung zu, um die Sicherheit der Bevölkerung zu gewährleisten. Flugreisen, Massentourismus, Migration und Massen-Transport von Waren geben Krankheitserregern bislang nicht dagewesene Möglichkeiten der Ausbreitung und Mutation. Aber auch eine alternde Gesellschaft in den Industrienationen, sowie immer komplexere Operationsmöglichkeiten und Behandlungen, die immer mehr Menschen mit geschwächtem Immunsystem bedingen, bedeuten eine Herausforderung für die Bekämpfung von Infektionen. Hinzu kommt eine zunehmende Resistenzbildung gegen verfügbare Medikamente. Viele Krankenhaus-Keime sind inzwischen gegen mehr als ein Medikament resistent geworden und die Gefahr wächst, dass bakterielle Infektionen zukünftig nicht mehr beherrschbar sind.

Die AiCuris Anti-infective Cures GmbH (www.aicuris.com) hat sich zum Ziel gesetzt, wirksame Medikamente gegen die Infektionen des 21. Jahrhunderts zu entwickeln. Die Firma entstand 2006 unter der Leitung von Prof. Helga Rübsamen-Schaeff als Ausgründung aus Bayer und wird seit 2015 von Dr. Holger Zimmermann geführt. Hauptinvestoren des Unternehmens sind die Dres. Strüngmann, die ehemaligen Eigentümer von Hexal. AiCuris hat aktuell 65 Mitarbeiter und ihren Sitz in Wuppertal.

Eine der Viruserkrankungen im Fokus von AiCuris ist das menschliche Cytomegalievirus (CMV). Es ist ein weitverbreitetes Herpes-Virus, das Menschen jeden Alters infizieren kann. Heute sind ca. 50 Prozent der Bevölkerung in den Industriestaaten Träger einer chronischen Infektion mit CMV, in sich entwickelnden Ländern ist die Durchseuchung der Bevölkerung 90-100 Prozent. Personen mit einem intakten Immunsystem zeigen nach einer erstmaligen Infektion mit dem Virus selten Symptome, aber das Virus bleibt lebenslang im Körper erhalten. Bei einem geschwächten Immunsystem kann CMV reaktivieren und zu schweren Erkrankungen diverser Organe führen, mit Schädigung des Magen-Darm-Trakts, Lungenentzündungen oder einer Infektion der Augen (Retinitis) mit dem Risiko der Erblindung. Eine andere durch CMV gefährdete Patientengruppe sind die ungeborenen Kinder von Müttern, die eine aktive CMV Infektion haben, oder Neugeborene, die bei der Geburt infiziert wurden und eine kongenitale CMV-Infektion entwickeln können.

Direkt nach der Transplantation haben Empfänger allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen keinen Immunschutz. Die neuen Zellen brauchen Zeit, um anzuwachsen und eine neue Immunität aufzubauen. Bis dies geschehen ist, sind die Patienten allen Pathogenen schutzlos ausgeliefert. Wenn sie Träger des Virus sind, besteht in dieser Situation ein sehr hohes Risiko, eine CMV-Infektion zu entwickeln, mit der Gefahr, dass sie nicht mehr beherrschbar ist und zum Tod der Patienten führt. Eine Prophylaxe gegen das Wieder-Erwachen des Virus vom Tag 1 nach Transplantation ist notwendig, um diese ohnehin schon schwer erkrankten Personen (meist Patienten mit Leukämien oder Lymphomen) vor CMV zu schützen.

Die CMV-Prophylaxe war aber mit den bisher vorhandenen antiviralen Medikamenten nicht möglich, weil diese schwere Nebenwirkungen (u.a. Toxizität für das Knochenmark, aber auch für die Nieren) haben. Deshalb konnte man nicht von Tag 1 nach der Transplantation behandeln. Der Arzt musste warten, ob sich das Virus wieder vermehrte und war dann gezwungen, die problematischen Substanzen einzusetzen, in dem Versuch, das Virus wieder zurückzudrängen. Leider ist das aber nach Wieder-Ausbruch von CMV nicht immer erfolgreich und es ist bekannt, dass sich die Prognose der Patienten verschlechtert, wenn das Virus im Blut nachweisbar geworden ist.

Um für diese Situation erstmalig eine wirkungsvolle Prophylaxe zu ermöglichen, forschten Prof. Rübsamen-Schaeff und ihre Mitarbeiter bei Bayer nach völlig neuen Ansätzen und entdeckten u.a. Letermovir, das heute als PREVYMIS® im Markt ist. Kurz nach seiner Entdeckung fällte Bayer aber die Entscheidung, nicht weiter in die Infektionsforschung zu investieren und alle Arbeiten einzustellen. Bayer bot Prof. Rübsamen-Schaeff jedoch an, die Forschungsergebnisse von insgesamt 13 Projekten, darunter auch Letermovir, in eine zu gründende, neue Firma zu übertragen, sofern sie dafür die Finanzierung fände. Um PREVYMIS® in den Markt und zu den Patienten zu bringen, mussten also nicht nur wissenschaftliche Hürden überwunden werden, sondern auch die Herausforderung der Firmengründung, der Finanzierung und des Aufbaus einer neuen Firma, der AiCuris Anti-Infective Cures GmbH. Glücklicherweise gelang es, Investoren zu finden, die die Projekte weiter unterstützten: Die bereits erwähnten Gebrüder Strüngmann. Am 1. März 2016 konnte AiCuris gegründet werden und 22 Bayer-Mitarbeiter nahmen die Arbeit in der neuen Firma auf. In den Folgejahren erfolgte der Aufbau der Firma und die klinische Entwicklung der Projekte – darunter auch Letermovir - aber auch die Arbeit an neuen Forschungsprojekten.

PREVYMIS® ist seit Ende 2017 im Markt. Es gehört zu einer neuen Klasse nicht-nukleosidischer CMV-Inhibitoren (3,4-Dihydrochinazoline) und blockiert die Virus-Vermehrung über die gezielte Hemmung des viralen Terminase-Komplexes. Es handelt sich also nicht um eine Weiterentwicklung bestehender Medikamente, sondern um einen völlig neuen Ansatz, sowohl hinsichtlich des Angriffspunkts im Virus als hinsichtlich der chemischen Klasse. Kreuzresistenzen zu bereits vorhandenen Medikamenten anderer Wirkstoffklassen bestehen daher nicht: PREVYMIS® ist gegen alle Viren, die gegenüber den bisher verfügbaren CMV-DNA Polymerase-Inhibitoren resistent sind, voll wirksam, weil es eine andere Zielstruktur im Virus angreift.

AiCuris entwickelte Letermovir bis zu einer Phase II-Studie, in der nachgewiesen werden konnte, dass Letermovir Knochenmark-Transplantierte wirksam vor dem Wieder-Auftreten von CMV schützt und im Gegensatz zu den Medikamenten im Markt gut verträglich war. Im Jahr 2012 unterzeichnete AiCuris eine Lizenzvereinbarung mit MSD (über eine Tochtergesellschaft), und übertrug MSD die weltweiten Rechte zur weiteren Entwicklung und Vermarktung von PREVYMIS®. In der folgenden, von MSD durchgeführten Studie der Phase III konnten die Ergebnisse von AiCuris aus der Phase II bestätigt werden und das Medikament wurde zugelassen. Die Phase III- Studie zeigte auch, dass die behandelten Patienten einen Überlebens-Vorteil hatten.

PREVYMIS® ist heute das einzige Medikament, das bei diesen schwerstkranken Patienten nach Knochenmark-Transplantation prophylaktisch vom Tag 1 an gegeben werden kann. Alle Konkurrenzentwicklungen (zwei unterschiedliche Medikamente und ein Ansatz, einen Impfstoff zu entwickeln) scheiterten für diese Indikation und belegen die prinzipielle Schwierigkeit, Menschen ohne Immunsystem gegen dieses aggressive Virus zu schützen.

In der CMV-Forschung ist PREVYMIS® nach 15 Jahren das erste neue zugelassene Medikament zur Behandlung von CMV-Infektionen. Wenngleich Knochenmark-Transplantierte als erste in den Genuss der schützenden Behandlung kommen, ist CMV auch für eine Reihe anderer Patienten gefährlich. MSD führt aktuell eine Prophylaxe-Studie bei Nierentransplantierten durch, aber aufgrund der Immunsuppression könnte die Behandlung mit PREVYMIS® auch für Empfänger anderer Organe sinnvoll sein, wenn die Gefahr einer CMV-Reaktivierung besteht.

Wie bereits erwähnt, ist CMV darüber hinaus auch für Neugeborene gefährlich, die von der Mutter angesteckt wurden und kann zu schweren Schäden des Nervensystems (geistige Behinderung, Taubheit), zu diversen Organerkrankungen oder zum Tod führen.

Weitere Patientengruppen, die von einer gut verträglichen Behandlung gegen CMV profitieren könnten, sind HIV/AIDS-Patienten, Patienten mit bestimmten Krebserkrankungen oder Patienten auf Intensivstationen.

AiCuris hat unter dem Lizenzvertrag von MSD bislang Meilensteinzahlungen in Höhe von € 260 Mio. erhalten (die sich bis zu 332 Mio. steigern können) und ist an den weltweiten Umsätzen beteiligt. Bereits wenige Monate nach Markteinführung in den ersten Ländern beträgt der Umsatz ca. 5 Millionen Euro im Monat. Weitere Zulassungen und Markteinführungen in anderen Ländern erfolgen in den nächsten Monaten. Analysten schätzen, dass mit dem Medikament ein Spitzenumsatz in hoher dreistelliger Millionenhöhe erzielbar ist. Wenn auch für Nierentransplantierte zugelassen wird, öffnet sich ein weiterer Markt.

Für AiCuris als junger Firma ist es ein großer Erfolg, dass ein erstes und hoch-innovatives Medikament die Marktreife erreicht hat und es ist gleichzeitig ein positives Signal für die deutsche Biotech-Industrie. Neben Medikamenten gegen das humane Cytomegalovirus (CMV) enthält die AiCuris Pipeline Medikamente gegen das Herpes-simplex-Virus (HSV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und Adenoviren. Im Bereich Bakteriologie konzentriert AiCuris sich auf die Erforschung innovativer Behandlungsmöglichkeiten gegen die gefürchteten, lebensbedrohlichen (multi‑)resistenten Krankenhauserreger.

Basierend auf der erfolgreichen Markteinführung von PREVYMIS® kann AiCuris nun seine Produktpipeline mit weiteren Medikamenten zur Behandlung von schwerwiegenden Infektionen füllen, als Firma wachsen und neue, hochqualifizierte und nachhaltige Arbeitsplätze schaffen.

Das Vorschlagsrecht zum Deutschen Zukunftspreis obliegt den führenden deutschen Einrichtungen aus Wissenschaft und Wirtschaft sowie Stiftungen.
Das Projekt „Schutz bei fehlendem Immunsystem – die lebensrettende Innovation gegen gefährliche Viren“ wurde vom Bundesverband der Deutschen Industrie e.V. (BDI) und der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. eingereicht.

Bundespräsident Frank-Walter Steinmeier verleiht am 28. November 2018 den 22. Deutschen Zukunftspreis an eines der drei nominierten Teams.